تاريخ : چهارشنبه 1386/08/16
 
کشف محافظهای پرتوی
بعضی از مواد گرچه بر حساسیت پرتوی سلولها تاثیر مستقیمی ندارند اما با ایجاد انقباض عروقی یا مداخله در فرایندهای طبیعی باعث کاهش غلظت اکسیژن در اندامهای بحرانی می شوند . بنابراین کل موجود زنده دربرابر تشعشع محافظت می شود . به دلیل آنکه سلولها در شرایط هیپوکسی به اشعه ایکس حساسیت کمتری نشان می دهند ، رخداد این فرایند را نیز می توان حفاظت تلقی کرد . مثالهایی از این مواد ، سیانید سدیم ، مونوکسید کربن ، اپی نفرین ، هیستامین و سروتونین می باشد . چنین ترکیباتی به خودی خود محافظ پرتوی واقعی به حساب نمی آیند ،‌ لذا بیش از این مورد بحث واقع نمی شوند
.
قابل توجه ترین گروه محافظهای پرتوی واقعی ، ترکیبات سولفید ریل می باشند . ساده ترین آنها سیستئین است ؛ یک ترکیب سولفیدریل شامل یک اسید آمینه طبیعی با فرمول زیر است :

NH2
SH – CH2 – CH
COOH
در سال 1984 ، پت دریافت اگر پیش از تابش گیری موشها مقدار زیادی سیستئین به آنها تزریق یا خورانده شود باعث محافظت موشها از آثار تابش گیری تمام بدن می شود . تقریباً در همان زمان باک و همکارانش در اروپا به طور مستقل قابلیت حفاظت سیستامین را در برابر تابش گیری تمام بدن حیوانات گزارش کردند . این ترکیب ساختمانی شبیه فرمول زیر دارد
:
SH – CH2 - CH2 – NH2
در حیوانات تزریق شده با mg/kg 150 سیستامین برای ایجاد مرگ و میز به میزان مشابه با حیوانات کنترل ، به 8/1 برابر اشعه ایکس بیشتر نیاز است . این فاکتور 8/1، « فاکتور کاهش دز » DRF نام دارد که به شکل زیر تعریف می شود
:
دز تشعشع در غیاب دارو / دز تشعشع در حضور دارو = DRF
مکانیزم عمل

برای یافتن محافظهای پرتوی موثر بسیاری از ترکیبات مشابه مورد آزمایش قرار گرفتند . موثرترین آنها از ترکیبات و ویژگیهای معینی برخوردارند : یک گروه آ‍زاد ( یا گروه SH فعال ) در یک طرف مولکول و یک عامل بازی قوی مانند آمین یا گوآنیدین در طرف دیگر قرار می گیرد که با زنجیره مستقیم دو یا سه اتم کربن از هم جدا می شوند . ترکیبات سولفیدریل محافظهای پرتوی موثری در مقابل پرتوهای یونساز پراکنده مانند اشعه ایکس یا گاما می باشند . مهمترین مکانیزمهایی که به واسطه وجود گروه SH- در حفاظت سلولی ایجاد می شود ، شامل موارد زیر است :
1-
جاروب رادیکال آ‍زاد که در مقابل تولید رادیکال آزاد اکسیژندار با پرتوهای یونساز یا عواملی شیمی درمانی مانند عوامل آلکیله کننده محافظت به عمل می آورد .
2-
اهدای اتم هیدروژن برای تسهیل ترمیم شیمیایی در نقاط آسیب DAN.
در فصل اول ، درمورد زنجیره وقایعی که بین جذب فوتون و آسیب بیولوژیکی نهایی روی می دهد ، توضیح داده شد . این موارد شامل تولید رادیکالهای آزاد، پیش از اندرکنش با مولکولهای حیاتی جاروب و حذف شوند ، اثر تشعشع کاهش می یابد . این فرایند در شکل 9-1 نمایش داده شده است .
اثر حفاظتی ترکیبات سولفیدریلی به موازات اثر اکسیژن صورت می گیرد ، بیشترین اثر برای پرتوهای یون ساز پراکنده ( برای مثل اشعه ایکس و گاما ) و کمترین اثر برای پرتوهای یونساز متراکم ( مانند ذرات آلفای کم انرژی ) گزارش شده است . ممکن است پیش بینی شود که بالاترین مقدار ممکن فاکتور کاهش دز با جاروب موثر رادیکالهای آزاد ، معادل نسبت افزایش اکسیژن یعنی مقدار 5/2 تا 3 باشد .
توصیف ساده مکانیزم عمل محافظهای پرتوی سولفیدریل از نظر ظاهری راضی کننده است اما کل داستان نیست ؛ زیرا محافظتهای پرتوی خاصی از این گروه ،‌ در مقابل پرتوهای یونساز متراکم ( مانند نوترون ) به میزان بیشتر از حد انتظار موثر خواهند بود . البته عوامل دیگری باید دخالت داشته باشند که به خوب شناخته نشده اند .
توسعه ترکیبات موثرتر
جای تعجب نیست کشف ترکیبی که بتواند در مقابل تشعشع حفاظت ایجاد کند، علاقه و هیجان زیادی را در ارت آمریکا ایجاد کرده باشد زیرا در سالهای اول پس از جنگ جهانی دوم هنوز خاطره هیروشیما و ناگازاکی در اذهان زنده بود . علی رغم محسوب شدن سیستئین به عنوان یک محافظ پرتوی ، این ترکیب یک ماده سمی است و در دزهایی که حفاظت ایجاد می کند باعث حالتهای تهوع و استفراغ می شود . ارتش ایالات متحده در سال 1959 به منظور بررسی ، سنتز و شناسایی داروهای قادر به ایجاد حفاظت پرتوی ، بدون ایجاد سمیت سیستئین و سیستامین برنامه گسترده ای را در موسسه والترررید شروع کرد . در این خصوص بیش از 4000 نوع ترکیب سنتز و آزمایش شد . در مرحله اول کشف مهمی صورت پذیرفت ، مبنی بر اینکه سمیت ترکیب را می توان تا حد بسیار زیادی با پوشش گروه سولفیدریل با یک گروه فسفات کاهش داد . این مساله در جدول 9-1 نشان داده شده است . دز کشنده 50 درصد ترکیب در حیوانات ، در صورت پوشش گروه SH سیستامین با فسفات تا دو برابر افزایش می یابد و در اثر حفاظتی نیز در اصطلاح فاکتور کاهش دز ، تا حد زیادی بهبود حاصل می شود . شایان ذکر است این عمل موجب کاهش سمیت سیستمیک می شود . با لخت شدن گروه فسفات در سلول ، گروه SH شروع به جاروب رادیکالهای آزاد می کند
.
ساختمان سه ترکیب نمونه از بیش از چهار هزار نوع ترکیبهای سنتز شده سریهای والترید در جدول 9-2 نشان داده شده است . گفته می شود اولین ترکیب ، 683- WR ،‌ سیستافاس نامیده شد . این ترکیب به طور متداول در بسته های سازمانی به وسیله جاسوسان روسی در اروپا طی دوران جنگ سرد برای استفاده در هنگام درگیری های هسته ای حمل می شود . مفید بودن ترکیب مذکور باید تا حد بسیار زیادی از نظر روانی و تقویت روحیه بوده باشد؛ زیرا حمل ترکیب به صورت قرص و تجویز آن خوراکی بود . در واقع ترکیبات سولفیدریل در اسید معده شکسته می شود و تنها زمانی موثر واقع می شوند که به صورت داخل صفاتی یا داخل وریدی تزریق شوند . البته عامل دیگر آن است که چنین ترکیباتی فقط در مقابل پرتوهای یونساز پراکنده حفاظت به عمل می آورند ؛ بنابراین ، حفاظت کمی در مقابل رهایی آنی نوترونهای تولید شده از انفجار هسته ای ایجاد خواهند کرد . این ترکیبات در مقابل پرتوهای گامای ناشی از ریزش اتمی نیز موثر می باشند .
دومین ترکیب ، 2721- WR ،‌ امروزه معروف به آمیفوستین ، احتمالاً موثرترین ترکیب سنتز شده در برنامهم والتررید است . حفاظت خوبی را برای اندامهای خونساز ایجاد می کند چنان که مشاهده شد با استفاده از آن فاکتور کاهش دز برای مرگ 30 روز موش به حداکثر مقدار فرضی سه نزدیک می شود احتمالاً ترکیبی است که به وسیله فضانوردان امریکایی در سفر به ماه حمل شد تا هنگام رخداد انفجارهای خورشیدی مورد استفاده قرار گیرد . در این ماموریتها ، در صورت خارج شدن سفینه فضایی از مدار زمین و آغاز فرود آمدن آن به سمت ماه ،‌ فضانوردان مجبور به اجرای ماموریت 14 روزه بودند زیرا سوخت کافی برای چرخش در اطراف ، بدون دور زدن در اطراف ماه و استفاده از میدان جاذبه آن به همراه نداشت . اگر در آن دوره رخداد خورشیدی عمده ای روی می داد ، فضانوردان تحت تابش بارانی از پروتونهای پر انرژی قرار می گرفتند . در این صورت به طور تخمینی بارش مذکور دریافت دزی حدود چندین گری ( چند صد راد ) منجر می شد . در چنین موقعیتی در دسترس بودن محافظی پرتوی با فاکتور کاهش بین 2 تا 3 بسیار مهم بود . چنان که دیدیم ، هیچگونه رخداد خورشیدی مهمی طی ماموریتهای انسان به ماه روی نداد . از سوی دیگر آمیفوسین از قابلیتهایی در پرتودرمانی نیز برخوردار است که متعاقباً با جزییات بیشتر مورد بحث قرار می گیرد .

سومین ترکیب ، 1607 -WR ، ساختمانی شبیه دو مورد دیگر دارد ، اما در واقع به عنوان سم موش صحرایی d-CON به بازار عرضه شده است . این دو دارو با ایجاد توقف قلبی موجب مرگ می شود و در مقایسه با دو عامل دیگر فهرست شده در جدول 9-2 محافظ پرتوی بسیار موثرتری است . داروی مذکور با دز یک صدم حفاظت مشابه ایجاد می کند اما به دلیل سمیت آن مورد مصرف ندارد . این ترکیب در جدول 9-2 نیز گنجانده شده است زیرا نشان می دهد چگونه تغییری کوچک در ساختمان یک ترکیب می تواند به تغییر عمده خصوصیت و ویژگی منجر شود ؛ از سوی دیگر از منظر سمیت سلولی محدود کننده دز در سری ترکیبات سولفیدریل نیز قابل توجه است ؛ سمیت محدود کننده دز آمیفوستین کاهش فشار خون می باشد .



ارسال توسط .